Qué hace felíz a un paciente?
Plasticidad Neuronal y Toxina Botulínica

 

Michelle Magid, Médica especialista en psiquiatra, Estados Unidos

En el año 2006  se publicó el primer estudio orientado a evaluar el efecto de la toxina botulínica en una serie de casos de pacientes con depresión clínica.1 A partir de entonces se han hecho publicas varias investigaciones clínicas que exploran este efecto y otros estudios están en curso. Las pruebas de un efecto de la toxina botulínica sobre el estado de ánimo son cada vez más contundentes, y aunque aun no se conoce a ciencia cierta el mecanismo de acción, los investigadores pioneros en este tema han propuesto teorías de un mecanismo plausible.

Toxina botulínica en depresión clínica

Finzi y Wasserman fueron los primeros en publicar pruebas sobre el efecto de la toxina botulínica en pacientes deprimidos. Estos autores describieron que aplicaron 29 unidades de toxina botulínica tipo A en el entrecejo de 10 mujeres con depresión clínica, de las cuales 9 presentaron mejoría significativa de los síntomas de depresión dos meses después del tratamiento.1 El grupo  de estudio consistió de mujeres de 36 a 63 años con diagnóstico de depresión unipolar o bipolar (9 y 1, respectivamente) y evolución sintomática de 2 a 17 años. El diagnóstico de depresión se corroboró mediante evaluación de los criterios de depresión mayor del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos mentales, cuarta edición (DSM-IV). La mitad de las pacientes estaba tomando medicamentos antidepresivos y por lo tanto el tratamiento con toxina botulínica se consideró complementario, mientras que en los otros casos se consideró monoterapia. Ninguna paciente había recibido toxina botulínica antes del estudio.1

El inventario de depresión de Beck (BDI) sirvió como  instrumento de valoración de la intensidad de la depresión y de la reacción al tratamiento. En el BDI, el puntaje >20 se considera indicador de depresión mayor y el puntaje >30 se considera depresión grave. En la serie de casos se encontró que después de dos meses de tratamiento con toxina botulínica, el puntaje de BDI disminuyó hasta valores considerados normales en 9 pacientes, es decir, ya no estaban deprimidas. La otra paciente, la única con depresión bipolar, notificó mejora del estado de ánimo pero su puntaje de BDI no indicó que la mejoría fuera suficiente como  para considerarla sin depresión clínica.1

En el ámbito de la psiquiatría estos resultados se consideran excelentes e impresionantes. Cabe recordar que hasta la fecha de publicación de esta serie de casos ningún otro tratamiento antidepresivo tenía tasas tan altas de reacción positiva. Las tasas de eficacia de los fármacos antidepresivos no superan el 60%.

Mecanismo de acción de la toxina botulínica en depresión

Las hipótesis que pretenden explicar el mecanismo de acción de la toxina botulínica en depresión, se construyen a partir de conceptos como el de la plasticidad neuronal y de teorías como la retroalimentación facial.

El poder de una sonrisa

La teoría de la retroalimentación facial indica que los movimientos de los músculos faciales y, por lo tanto, las expresiones del rostro tienen un efecto cerebral en la experiencia emocional.3 La sonrisa induce felicidad; el llanto no se produce porque nos sentimos tristes, más bien nos sentimos tristes porque lloramos.

Esta teoría viene de tiempo atrás, autores como  Charles Darwin y William James la respaldaron en sus observaciones y escritos. Darwin mencionó que “La libre expresión, por medio de señales visibles, de una emoción la intensifica…el que hace gestos violentos incrementará su rabia: el que no controla las señales del miedo sentirá más miedo…”.4 Por su parte, James indicó “Niega la expresión de una emoción y ésta se muere”.5 La psicología moderna respalda esta hipótesis y en varias investigaciones se brindan pruebas de que existe una retroalimentación cerebral que parte de la expresión facial.5-7

La teoría social de la retroalimentación facial parte del estudio de las interrelaciones entre el individuo y el medio que lo rodea. En seres humanos se ha observado que las emociones son contagiosas: “si sonríes, otros te percibirán como  más accesible y habrá más probabilidad de que interactúen contigo”. La sonrisa se percibe como atractiva por otros seres humanos, mientras que una expresión de enojo espanta a los que están alrededor, induce un comportamiento de evitación, y en consecuencia, la persona que tiene la expresión de enojo internaliza la percepción de que es desagradable, situación común en depresión.

Según esta teoría social, las expresiones faciales positivas favorecen las interacciones sociales positivas y, por lo tanto, mejoran la autoestima y el estado de ánimo; mientras que las expresiones faciales negativas inducirán el efecto opuesto.

La teoría de la retroalimentación facial también se fundamenta en observaciones experimentales. Sato y colaboradores llevaron a cabo un estudio sobre la actividad electromiográfica que se desencadena al observar expresiones faciales en otros.8 Estos autores partieron de descubrimientos previos sobre las neuronas especulares (o neuronas espejo) que se activan cuando el sujeto observa una acción en otro ser. En el estudio mencionado midieron la actividad electromiográfica facial en el músculo superciliar y en los cigomáticos mayores de 29 voluntarios que observaron videos cortos de personas enojadas y personas felices. Los autores describieron que quieres observaban personas felices activaban sus músculos cigomáticos mayores y quienes observaban personas infelices activaban espontáneamente su músculo superciliar.8

Anteriormente, Ekman y colaboradores describieron la activación del sistema nervioso autónomo de 12 actores profesionales que representaron expresiones faciales de seis emociones. Los investigadores pidieron a los actores copiar la expresión facial sin sentir la emoción (sorpresa, indignación, tristeza, enojo, miedo y felicidad). Se encontró que aumentó la presión arterial, así como  la frecuencia cardiaca de los actores en el momento de copiar la expresión de enojo.9

En otro estudio, llevado a cabo en 92 estudiantes en Illinois, los investigadores quisieron obtener pruebas de la retroalimentación facial. Con este fin pidieron a los estudiantes que leyeran tiras cómicas mientras sostenían un bolígrafo entre los dientes (simulando una sonrisa) o con los labios (simulando disgusto). Los estudiantes creían que se trataba de un estudio sobre la forma como  las personas con discapacidades físicas utilizan la boca para escribir. Los investigadores observaron que aquellos estudiantes que leían la tira cómica mientras sostenían el bolígrafo entre los dientes (sonreían) calificaban la tira cómica como  más graciosa que aquellos estudiantes que sostenían el bolígrafo con los labios, o aquellos del grupo  de control.10

El núcleo amigdalino, el miedo y la ansiedad

En el sistema nervioso central, el núcleo amigdalino cumple funciones importantes en la determinación del significado emocional de estímulos sensoriales complejos y es particularmente activo en situaciones de miedo, ansiedad y ante experiencias traumáticas de corta o larga duración, como las que se presentan en los pacientes con depresión mayor.

Se describió que el núcleo amigdalino izquierdo de pacientes deprimidos reacciona de manera exagerada frente a estímulos visuales que contienen expresiones de miedo o enojo. Esta hiperactividad también se relaciona con ansiedad, depresión, trastorno de estrés postraumático y reacciones exageradas de miedo. El tratamiento con antidepresivos ayuda a normalizar la actividad del núcleo amigdalino izquierdo.11-13

Se cree que la toxina botulínica calma el núcleo amigdalino y, por lo tanto, disminuye la ansiedad y la depresión. En imágenes obtenidas mediante resonancia magnética se ha observado disminución de la actividad del núcleo amigdalino izquierdo como reacción frente a un estímulo negativo en pacientes que recibieron previamente tratamiento con toxina botulínica en el entrecejo.

Estudios clínicos recientes

Hexsel y colaboradores, 2013

Estos autores publicaron una serie de casos sobre los efectos en la autoestima y los síntomas depresivos inducidos por las inyecciones de toxina botulínica tipo A.14 Estos investigadores estudiaron a 50 mujeres de 25 a
60 años, entre ellas 25 con depresión clínica, quienes fueron tratadas con toxina botulínica tipo A. Después de 12
semanas, las pacientes deprimidas presentaron disminución significativa en el puntaje de BDI (−54,4%; p<0,001). Además, las pacientes presentaron mejoras notables en la evaluación de la autoestima. Estos puntajes no cambiaron en el grupo de control formado por las pacientes que no estaban deprimidas.14

Wolmer y colaboradores, 2012

Esta publicación correspondió a un estudio clínico controlado, ciego, con toxina botulínica y depresión. En el ensayo participaron 30 pacientes de 25 a 65 años con diagnóstico clínico de depresión corroborado por una entrevista estructurada a partir de los criterios del DSM-IV y el puntaje de la escala de Hamilton (HAM-D-17).15

Los investigadores asignaron al azar a los pacientes a dos grupos de tratamiento: toxina botulínica o inyecciones de placebo en el entrecejo; todos los pacientes presentaban arrugas de expresión en el entrecejo de moderadas a graves.15 El tratamiento activo consistió en 29 unidades de toxina botulínica en el entrecejo de mujeres y 39 unidades en los hombres. En los resultados principales se describió una reacción positiva al tratamiento en 60% del grupo de toxina botulínica en comparación con 13,3% en el grupo de placebo. La reacción positiva se midió como una disminución de 50% o más en el puntaje de HAM-D-17.

Además, se encontró que después de 6 semanas, 33,3% de los pacientes del grupo que recibió toxina botulínica obtuvo remisión de la depresión en comparación con tan solo 13,3% del grupo de control que recibió placebo. En el transcurso de las 16 semanas del seguimiento, el descenso en el puntaje de la escala HAM-D-17 fue de 10 puntos (−47,1%) en los pacientes que recibieron toxina botulínica y de solo 1,73 puntos (−9,2%) en aquellos del grupo de placebo.

Finzi y colaboradores, 2014

A diferencia del primer informe de Finzi, que fue una serie de casos, en esta publicación los investigadores describieron los resultados de un ensayo clínico aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo.16 Participaron 74 pacientes de 18 a 65 años con depresión clínica, pero no todos presentaban arrugas en el entrecejo. Los investigadores inyectaron toxina botulínica (29 U en mujeres y 40 U en hombres) en el entrecejo de 33 pacientes y placebo a 41 pacientes. La reacción al tratamiento se evaluó mediante el cambio en el puntaje de la Escala de depresión de Montgomery Asberg (MADRS) y la Entrevista neuropsiquiátrica internacional (MINI), entre otros criterios de valoración secundarios.

Se encontró que 52% de los pacientes del grupo  que recibió toxina botulínica presentaron reacción positiva al tratamiento (reducción de 50% en el puntaje de MADRS) mientras que este efecto solo se observó en 15% de los pacientes del grupo  de control. En términos de remisión de la depresión (puntaje de MADRS ≤10), se encontró que 27%  de los pacientes tratados con toxina botulínica obtuvo  remisión, mientras este efecto solo se presentó en 7% de los pacientes de control. Los pacientes que recibieron toxina botulínica presentaron una disminución de 14,7 puntos de MARDS, mientras que los pacientes del grupo  control con placebo solo lograron un descenso de 6,6 puntos.

Magid  y colaboradores, 2014

Este ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo fue el primero llevado a cabo con un seguimiento de 24 semanas en pacientes que recibieron toxina botulínica para el tratamiento de la depresión.17 Participaron 30 pacientes de 18 a 65 años con diagnóstico de depresión según MINI y un puntaje de HAM-D-21 >14. Todos los pacientes presentaban arrugas moderadas a graves en el entrecejo.

Al principio del estudio 11 pacientes recibieron inyecciones de toxina botulínica tipo A en el entrecejo y 19 pacientes recibieron placebo. Luego, en la semana 12 los grupos de tratamiento cambiaron de asignación y se inyectó toxina botulínica a quienes recibieron placebo inicialmente. La dosis de toxina botulínica fue de 29 unidades en las mujeres y 39 unidades en los hombres.

El criterio de valoración principal a las 6 semanas de seguimiento inicial fue la reacción positiva al tratamiento representada por un cambio en el puntaje de HAM-D-21 (reducción >50%).Otros criterios de valoración secundarios fueron: remisión según HAM-D-21 (puntaje ≤ 7), reacción positiva al tratamiento según el puntaje de BDI (reducción >50%),  remisión según el puntaje de BDI (puntaje ≤ 9), etc. En el gráfico 1 se observa el cambio en el puntaje de BDI según el análisis por grupos de tratamiento. Los pacientes que recibieron toxina botulínica al inicio del estudio o después del cambio de asignación presentaron reacciones favorables al tratamiento representadas por un descenso en el puntaje de esta escala de valoración de la depresión.

Los investigadores de este estudio notaron que el tiempo de duración del efecto antidepresivo de la toxina botulínica fue superior al tiempo de duración del efecto cosmético. En la semana 24 de seguimiento el efecto cosmético ya había desaparecido, pero los puntajes de depresión todavía eran inferiores a los del inicio.

Metanálisis, 2015

En los estudios mencionados la tasa de reacción favorable al tratamiento con toxina botulínica para la depresión osciló entre 40% y 60%.  En el año 2015,  se publicó un metanálisis que combinó los datos de 3 ensayos clínicos controlados en los que participaron 134 pacientes con depresión tratados con inyecciones de toxina botulínica (N=59) o placebo en el entrecejo (N=75).

En el análisis agrupado se encontró que el tratamiento con toxina botulínica fue significativamente superior al placebo en pacientes con depresión. A las 6 semanas de seguimiento 45,7% de los pacientes tratados con toxina botulínica presentaron mejores puntajes de las escalas HAM y MADRS, en comparación con 14,6% de los tratados con placebo (p<0,0001). Esto se traduce en una tasa de reacción favorable al tratamiento de 54,2% (vs.10,7% del placebo) y una tasa de remisión de la depresión de 30,5% (vs. 6,7%  del placebo).

Los investigadores compararon los resultados del metanálisis con uno de los ensayos más grandes llevado a cabo con fármacos antidepresivos: el estudio STAR*D. En este estudio el citalopram logró una tasa de reacción favorable de 47% y una tasa de remisión de 33%.  Estos resultados son semejantes a los que se obtienen con la toxina botulínica. La gran diferencia es que el tratamiento neuromodulador no induce los efectos secundarios descritos para el fármaco antidepresivo oral.

Efecto de la toxina botulínica en depresión: ¿acaso un  mecanismo de acción estético?

En el años 2007,  Lewis y Bowler publicaron los resultados de un estudio que permite inferir que los efectos de la toxina botulínica sobre el estado de ánimo no dependen exclusivamente de los efectos cosméticos.19 En dicho estudio se comparó de forma retrospectiva el estado de ánimo de 25 mujeres sometidas previamente a diversos procedimientos estéticos (12 recibieron toxina botulínica en la frente y el entrecejo, 13 sometidas a otras intervenciones cosméticas como  inyecciones con voluminizadores, tratamientos con láser, exfoliación, toxina botulínica en otras zonas de la cara, entre otros). En el análisis se comparó el grupo  que recibió toxina botulínica en la frente y el entrecejo con el grupo  sometido a cualquier otro procedimiento en la cara. El primer grupo presentó puntajes mejores en las esferas de irritabilidad, depresión y ansiedad según el cuestionario de síntomas de depresión y ansiedad IDAS. El grupo  sometido a otros procedimientos estéticos no presentó un estado ánimo mejorado.19

Qué se vislumbra para el futuro

Se esperan los resultados de varios estudios en curso en los que se está evaluando el efecto de la toxina botulínica en más pacientes con depresión. Estos estudios tienen como  fin responder una serie de preguntas orientadas a la posible aprobación de la indicación clínica de la toxina botulínica como  tratamiento de la depresión (cuadro 1).

Conclusión

Las pruebas derivadas de las investigaciones clínicas permiten afirmar que las inyecciones de toxina botulínica en el entrecejo de pacientes deprimidos inducen un efecto antidepresivo significativo, semejante o superior al de fármacos antidepresivos tradicionales. Aunque no se conoce con certeza el mecanismo de acción de dichos efectos, se cree que los cambios en el estado de ánimo y la autoestima de los pacientes se relacionan con modulación de la actividad del núcleo amigdalino. Si los resultados de las investigaciones siguen siendo congruentes en el futuro se prevé que se apruebe la depresión como  nueva indicación terapéutica para la toxina botulínica

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